原标题：双酰胺类杀虫剂四唑虫酰胺的特点、合成与应用 

       研究和开发新型杀虫剂一直是预防和治理害虫抗药性并控制其危害的重要方面。由于可用于农药研发的有效分子靶标有限，现代农药创制在探索新的害虫分子靶标和具有全新作用机制杀虫剂的同时，也重视利用已有的分子靶标和先导化合物开发具有不同化学结构的新型杀虫剂。与分子靶标在结构、生理和药理等方面存在的未知复杂性等因素有关，不同害虫对具有相同分子靶标但不同化学结构杀虫剂的敏感性也存在差异。对这类新型杀虫剂进行开发可在丰富品种的同时为害虫抗性治理提供新的轮换工具。

       作为一类重要的神经-肌肉生理学靶标，鱼尼丁受体属于配体门控离子通道，存在于害虫细胞质肌质网膜上，主要通过控制钙离子的释放来维持肌肉正常的收缩和舒张。以此为靶标开发的杀虫剂通过与鱼尼丁受体结合而激活钙离子通道的开启，使存贮于肌质网中的钙离子大量释放至胞浆内，与肌钙蛋白结合后引起肌肉纤维的持续性收缩，从而使靶标昆虫立即停止进食，并出现麻痹、嗜睡、呕吐和脱粪等症状直至死亡。作用于鱼尼丁受体靶标的杀虫剂与其他类杀虫剂存在较低的交互抗性风险，国际杀虫剂抗性行动委员会（IRAC）将其作用机制归为第28组。由于具有高效、广谱和低毒等突出优点，该类杀虫剂自研发上市以来就得到了快速的发展，通过不断的衍生开发已形成了两大类化学家族：一类是以氟苯虫酰胺（flubendiamide）和氯氟氰虫酰胺（cyhalodiamide）为代表的邻苯二甲酰胺类，另一类是以氯虫苯甲酰胺（chlorantraniliprole）、溴氰虫酰胺（cyantraniliprole）、四氯虫酰胺（tetrachlorantraniliprole）、环溴虫酰胺（cyclaniliprole）和四唑虫酰胺（tetraniliprole）为代表的邻甲酰氨基苯甲酰胺类。这些作用于鱼尼丁受体靶标的杀虫剂的化学结构及其衍生关系见图1。

图1  作用于鱼尼丁受体靶标的杀虫剂的化学结构及其衍生关系

       作为拜耳公司最新开发的邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂，四唑虫酰胺也是迄今为止唯一成功开发的含四唑结构的杀虫剂品种，又名氰氟虫酰胺，开发代号BCS-CL73507，CAS登录号1229654-66-3。与氯虫苯甲酰胺和溴氰虫酰胺等同类品种相比，四唑虫酰胺在作用机制和化学结构等方面存在诸多的相似性，但也具有一些突出的特点，具有较好的市场前景。为促进四唑虫酰胺的开发应用和新农药创制，本文对四唑虫酰胺的理化性质、毒性、生物活性、合成以及应用等情况进行简要的介绍。

1  产品特点

1.1  理化性质

       四唑虫酰胺的IUPAC化学名为1-(3-氯-2-吡啶基)-4'-氰基-2'-甲基-6'-(甲氨基甲酰基)-3-[(5-三氟甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酰苯胺。其结构可看作是用5-三氟甲基-2H-2-四唑基亚甲基对溴氰虫酰胺吡唑3-位上的溴进行替换得到的，与氯虫苯甲酰胺、四氯虫酰胺和环溴虫酰胺等同类双酰胺品种在化学结构上的相似度也很高。四唑虫酰胺合成时不可避免地引入其异构体（化学结构见图1），一般控制有效体与异构体的比例为90∶10～96∶4。与氯虫苯甲酰胺和四氯虫酰胺等一样，四唑虫酰胺也存在多种晶体类型，其中多形体B比A更易于处理而用于制备稳定的制剂。

       四唑虫酰胺与同类邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂品种的理化性质相近（表1）。不难发现，四唑虫酰胺具有更低的蒸气压和居中的熔点、亨氏常数、水溶性和稳定性，而其亲油性或亲脂性则小于氯虫苯甲酰胺而大于溴氰虫酰胺。此外，与土壤中有机物质和阳离子交换能力不同有关，山东黄棕土、江西红土和黑龙江黑土对四唑虫酰胺的吸附能力依次降低，而脱附能力和可淋溶性则刚好相反。

表1  四唑虫酰胺的理化性质及与同类品种比较（20℃）

1.2  毒性

       四唑虫酰胺的毒性及与同类品种的比较见表2。可以发现，四唑虫酰胺对哺乳动物的急性毒性较低，也无三致作用等其他慢性毒性，但局部淋巴试验结果显示其对小鼠皮肤具有致敏性。与同类其他品种相同，四唑虫酰胺对鸟类、鱼类、藻类、浮萍、蚯蚓和有益节肢动物等生物的毒性较低或风险较小，而对大型溞和摇蚊等水生无脊椎动物和底栖动物，以及蜜蜂等传粉媒介存在较大风险。此外，四唑虫酰胺对田间斯氏钝绥（Amblyseius swirskii）、梨盲走螨（Typhlodromus pyri）、苹果绵蚜蚜小蜂（Aphelinus mali）、丽蚜小蜂（Encarsia formosa）、黑肩绿盲蝽（Cyrtorrhinus lividipennis）、蜘蛛、蠼螋、食蚜蝇和瓢虫等多种重要的有益天敌无不利影响，可与后者配合用于有害生物综合治理策略。

表2  四唑虫酰胺的毒性及与同类品种的比较^a

1.3  残留

       与氯虫苯甲酰胺和溴氰虫酰胺相似，四唑虫酰胺在动、植物体内和环境中代谢或降解都含有内环合形成喹唑啉酮（chinazolinone）的途径（图2）。

图2  四唑虫酰胺的主要代谢途径

       进一步的研究表明，四唑虫酰胺以有效成分3.6 g/kg和7.2 g/kg对玉米种子进行包衣拌种处理，在未成熟的玉米芯、成熟玉米粒、烤后和采收后土壤中检测到的四唑虫酰胺及喹唑啉酮均低于定量限（LoQ）；以有效成分60 g/hm²和120 g/hm²喷雾处理番茄果实和土壤后，果实中的残留高于土壤中的，果实中残留四唑虫酰胺的DT₅₀为2.7～3.49 d。为降低对人体健康的风险，建议至少在施药后15 d再食用番茄，盐水洗涤后微波或加热烹饪则可更好地降低四唑虫酰胺残留。

1.4  杀虫活性

       四唑虫酰胺具有较好的内吸传导活性，可通过茎叶和根部吸收后传导到植株体内各处。鳞翅目、鞘翅目、双翅目和半翅目等靶标害虫在取食植株或接触药剂后肌肉持续性收缩而最终死亡。室内生测结果显示，四唑虫酰胺对辣根猿叶甲（Phaedon cochleariae）幼虫、草地夜蛾（Spodoptera frugiperda）和小地老虎（Agrotis ypsilon）等害虫的杀虫活性较高，而对桃蚜（Myzus persicae）、铜绿蝇（Lucilia cuprina）、微小牛蜱（Boophilus microplus）和家蝇（Musca domestica）的杀虫活性相对较低，如表3所示。研究还表明，四唑虫酰胺对小地老虎/蚯蚓的选择毒性大于4,000，对抗苏云金杆菌的草地贪夜蛾也具有较高杀虫活性，优于氟苯虫酰胺但低于氯虫苯甲酰胺。

表3  四唑虫酰胺的杀虫活性

       在不同温度下对鳞翅目害虫的杀虫活性测试结果表明：在15～35℃，四唑虫酰胺对小菜蛾（Plutella xylostella）、棉铃虫（Helicoverpa armigera）、甜菜夜蛾（Spodoptera exigua）和二点委夜蛾（Athetis lepigone）的毒力作用为正温度系数，且在25～35℃的增幅最明显。同时，四唑虫酰胺对小菜蛾和二点委夜蛾的毒力优于氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺和氟苯虫酰胺，对斜纹夜蛾（Prodenia litura）的毒力优于氯虫苯甲酰胺，对棉铃虫和甜菜夜蛾的毒力低于氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺和氟苯虫酰胺等或与之相当。特别是，四唑虫酰胺对棉铃虫的毒力在35℃时反超同类品种，这说明其正温度效应显著。

表4  四唑虫酰胺在不同温度下对鳞翅目害虫的毒力及与同类品种的比较

       注：a LC₅₀，单位mg/L；b LD₅₀，单位mg/kg。

       此外，根据田间药效评估的市场标准，四唑虫酰胺对鳞翅目的苹果蠹蛾（Cydia pomonella）、桃小食心虫（Carposina sasakii）、柑橘潜叶蛾（Phyllocnistis citrella）、咖啡潜叶蛾（Leucoptera coffeelia）和葡萄花翅小卷蛾（Lobesia botrana），以及双翅目的地中海实蝇（Ceratitis capitata）和日本斑翅果蝇（Drosophila suzukii）显示出了比氯虫苯甲酰胺和溴氰虫酰胺更好的防治效果（表5）。

表5  四唑虫酰胺与氯虫苯甲酰胺和溴氰虫酰胺的田间防效比较

2  产品合成

       与氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺和环溴虫酰胺等邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂的合成策略相同，四唑虫酰胺可由1-(3-溴-2-吡啶基)-3-[(5-三氟甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸（M1）与3-甲基-5-氰基-2-氨基苯甲酸（M2）环合后再用一甲胺开环得到，或直接用M1与N,3-二甲基-5-氰基-2-氨基苯甲酰胺（M3）一步缩合而成（图3）。但值得注意的是，上述2条路线分别得到的是四唑虫酰胺的2种不同晶型A和B。综合考虑产品质量和生产成本，四唑虫酰胺的工业化生产更适合采用第2条路线。

图3  四唑虫酰胺的合成（Py.为吡啶）

       其中，中间体M3可由M2酰胺化得到（图3），M2和M3也是生产溴氰虫酰胺关键中间体。中间体M1可以2-氯-2-氧代乙酸甲酯（M4）为原料，经缩合、环合、还原、氯代和N-甲基化得到，或者以草酰氯单乙酯或三氯乙酰氯（M5）为起始原料，经缩合、溴代、N-甲基化和环合得到（图4）。综合原料易得性、反应步骤、条件、收率和成本等条件，后一条路线更适合M1的工业化生产。

图4  中间体M1的合成（Py.为吡啶，R为基团OEt或CCl3）

       除了采用吡啶基吡唑酸M1与取代邻氨基苯甲酰胺M3反应的一锅法，还可通过调整合成原料和3个环的引入顺序来合成四唑虫酰胺。例如，可以草酰氯（M6）为起始原料，经酰化和酰胺化先引入苯环部分，再通过溴代和N-甲基化引入四唑环部分，最后环合引入吡啶基吡唑而得到四唑虫酰胺（图5）。这一新合成策略的开始2步反应和最后2步反应可分别连续处理，除前两步外的其他反应的收率都相对较高，且不涉及活泼基团的保护与脱保护，路线短，条件温和，可作进一步的研究优化以确定更经济实用的工业化路线。然而，无论是哪一种策略，四唑虫酰胺的合成都需要用到5-(三氟甲基)-2H-四唑（或其钠盐）和溴氰虫酰胺的关键中间体M3（图2）。理论上，预计四唑虫酰胺生产成本比溴氰虫酰胺、氯虫苯甲酰胺和四氯虫酰胺等同类品种高。

图5  四唑虫酰胺的新合成（Py.为吡啶）

3  产品应用

3.1  田试应用

3.1.1  防治效果

       四唑虫酰胺不易溶于水，可制成SC、FS、GR和WG等环保型制剂，可单用或与多种杀虫剂、杀菌剂复配。目前，研究开发的四唑虫酰胺制剂以单剂为主，主要有200 g/L SC、0.4% GR、43 g/L SC和480 g/L FS等。田间药效结果显示，200 g/L四唑虫酰胺SC对大豆、烟草、甘蓝、水稻和棉花的多种鳞翅目害虫显示出了稳定的防效（表6）。与同类品种相比较，四唑虫酰胺对大豆斜纹夜蛾的防效不及氟苯虫酰胺和氯虫苯甲酰胺，但对棉花和烟草斜纹夜蛾的防效略优于氯虫苯甲酰胺或溴氰虫酰胺。四唑虫酰胺对甘蓝甜菜夜蛾、水稻稻纵卷叶螟和二化螟的防效都优于相同用量的氯虫苯甲酰胺，与2倍用量的四氯虫酰胺大致相当，持效期长至14 d以上。四唑虫酰胺对水稻的保叶（苗）效果也更高，对稻纵卷叶螟的防效优于甲维盐和茚虫威等其他类别或与之相当，分2次间隔用药比1次性用药的防效也更好。为提高四唑虫酰胺的防治效果，应在为害初期或卵孵化盛期开始用药，间隔10～14 d再重复用药1次。如在害虫为害始盛期或1～2龄幼虫大量出现时用药，应加大用药剂量。

       其他田间试验研究表明，200 g/L四唑虫酰胺SC按用量40～60 g/hm²分2次间隔15 d施用可有效减少番茄棉铃虫和三叶斑潜蝇（Liriomyza trifolii）的种群数量而降低危害，同时增加产量。四唑虫酰胺对大豆斜纹夜蛾、尘污灯蛾（Spilarctia oblique）和弧金翅夜蛾（Thysanoplusia orichalcea）等食叶虫种群也具有稳定的防效，与氯虫苯甲酰胺相当且显著优于三唑磷、喹硫磷和毒死蜱，同时可减少豆荚损失和增加产量。

表6  200 g/L（18%）四唑虫酰胺SC的田间防效

       注：a 按用药量施用1次或15 d后再重复施用1次；b 虫口减退率；c 按比例兑水稀释制剂后施用2次；d 1次用药或分2次间隔10 d或14 d用药；e 每盘用量。

       预混复配120 g/L四唑虫酰胺+360 g/L噻虫啉SC按用量120～180 g/hm²施用对茄子果梢上的叶蝉、粉虱和蛀虫的防效优于四唑虫酰胺、噻虫啉、毒死蜱和高效氯氟氰菊酯单剂处理，增产效果显著。480 g/L四唑虫酰胺FS按用量2.4～7.2 g/kg进行种子处理可有效预防玉米禾螟（Chilo partellus）和小地老虎对植株的危害，持效期长至发芽后14 d，增产效果显著。

3.1.2  应用影响

       四唑虫酰胺茎叶处理对番茄和水稻田间生物多样性无显著影响，草蜻蛉（Chrysoperla cornea）、瓢虫（Coccinella spp.）和月瓢虫（Menochilus spp.）等有益昆虫种群受其影响较小。虽然天敌瓢虫和蜘蛛等天敌种群数量在施用初期会略有减少，但在施药10 d后又开始逐渐增加，最终对昆虫的丰度没有显著影响。四唑虫酰胺拌种处理对玉米植株周围的瓢虫和蜘蛛种群影响较小，对土壤中蚯蚓具有较高的安全性。

       四唑虫酰胺制剂茎叶处理对水稻和番茄等多种作物安全，拌种处理对种子的发芽和植株的生长也无不利影响。即使用量高至240 g/hm²，四唑虫酰胺对番茄也没有药害。

3.2  登记应用

       拜耳公司对四唑虫酰胺相关制剂产品进行了深入的应用研究和开发，先后在多个国家提交了登记申请。2018年9月18.18%四唑虫酰胺SC（根据拜耳公司登记信息判断，与200 g/L SC、18.2% SC应为同一产品）最先在韩国获得登记批准，从2020年3月开始相关产品又陆续在日本、澳大利亚、加拿大、新西兰、中国和美国等国取得登记批准。根据批准的登记资料，四唑虫酰胺产品可采用茎叶喷雾（人工喷雾、机械喷雾或顶部喷淋）、种子处理、秧苗处理、根部滴灌、开沟或直接土壤处理等多种方式进行施用，应用作物涵盖水稻、玉米、大豆、马铃薯、水果、蔬菜、烟草、茶、坚果、观赏花草、草坪和树木等，防治害虫包括鳞翅目、鞘翅目、半翅目、缨翅目、双翅目和直翅目等多类别的害虫，且以卷叶蛾、潜叶蛾、食心虫和潜叶蝇等藏匿性害虫为主，这与其市场评估结果基本一致。表7对四唑虫酰胺产品在上述国家的登记应用情况进行了总结。由于四唑虫酰胺具有广谱杀虫活性，施用1次即可实现对多种类别虫害的控制，预计使用其单剂或预混复配进行拌种或秧苗处理具有较好的预防效果。此外，四唑虫酰胺在津巴布韦和柬埔寨等国的登记也获得了批准，在印度等国的登记也正在进行之中。

表7  四唑虫酰胺在部分国家的登记应用^a

       注：a 复配登记只列出防治的害虫；b 四唑虫酰胺1.5%+异噻菌胺2%；c 四唑虫酰胺 1.5%+异噻菌胺2%+吡蚜酮3%；d 四唑虫酰胺1.5%+异噻菌胺2%+氟唑菌苯胺2%；e 四唑虫酰胺1.5%+异噻菌胺2%+氟唑菌苯胺2%+吡蚜酮3%。

4  总结与展望

       四唑衍生物因具有降压、抗微生物、抗病毒、抗过敏、抑制细胞生长和益智等多种生物活性，在医药上得到了广泛的研究和应用，但在农药上则比较少见。通常，四唑环的引入可以提高和延长药效，但不会引起急性毒性的增加。新上市的作用于鱼尼丁受体靶标的双酰胺类杀虫剂四唑虫酰胺通过引入5-(三氟甲基)-2H-四唑基团替换溴取得了成功，成为第一个成功开发的四唑类杀虫剂，对后续的农药创制开发具有指导作用。

       然而，四唑虫酰胺主要骨架结构还是与溴氰虫酰胺、氯虫苯甲酰胺、四氯虫酰胺和环溴虫酰胺等邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂相似，作用机制也相同，因而在理化性质、毒性、残留、杀虫活性、合成和应用等方面具有诸多的相似性。它们都对多种行栽作物和特种作物的鳞翅目、鞘翅目和半翅目等靶标害虫以及水生无脊椎动物和蜜蜂具有较高正温度系数杀虫活性或毒性，在环境中容易代谢或降解，产物以喹唑啉酮为主，也都可以采用吡啶基吡唑酸与取代的邻氨基苯甲酰胺一步缩合的合成策略来制备。

       也正是由于三氟甲基四唑的引入，四唑虫酰胺对多种食心虫、象甲和果实蝇等害虫表现出更好的综合性能，具有相对较低的用药量，对鞘翅目、双翅目和半翅目害虫提供了具有新作用机制的轮换工具。加上四唑虫酰胺原药的理论生产成本高于氯虫苯甲酰胺和溴氰虫酰胺等品种的，在实际应用推广中可以更多地瞄准果树、茶树、烟草、观赏花卉和草坪等经济附加值相对较高的作物。未来，应加强对四唑虫酰胺的合成和制剂研究，通过工艺优化来减少杂质、控制晶型、筛选最优配方来提高产品质量和药效，降低生产成本。同时，还应重视对四唑虫酰胺的作用方式研究，积极开发预混或桶混复配产品与使用技术，如施用尽量避开水生环境和传粉昆虫活动期，并配合有益生物天敌等多种手段来实现对有害生物的综合治理和抗性管理。