原标题：从二氯异噁草酮专利申请洞察知识产权保护在新农药创制中应用

       农药制造产业属于知识产权（专利）密集型产业，据国家知识产权局发布的中国专利密集型产业统计监测报告（2024）显示，化学农药制造产业发明专利密集度144件/万人，生物化学农药及微生物农药制造产业发明专利密集度566件/万人。监测报告表明农药产业在我国的市场竞争中具备较为明显的专利优势，农药企业主要通过技术创新和知识产权参与市场竞争。

       二氯异噁草酮，bixlozone，IUPAC化学名称为2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑酮，CAS登录号81777-95-9，美国富美实公司开发的异噁唑啉酮类选择性苗前或苗后早期除草剂，作用机理通过抑制敏感植物叶绿素和类胡萝卜素的生物合成，能够选择性地抑制杂草中双萜的合成，与目前所有小麦田除草剂无交互抗性。2020年二氯异噁草酮在澳大利亚首次登记，2021年上市。2021年二氯异噁草酮在中国取得96%原药和36%悬浮剂登记，登记作物冬小麦田一年生阔叶杂草，2022年上市，中国注册商标封趣^®。2023年，富美实公司以封趣^®和苏麦隆^®（50%异丙隆WP）桶混使用形式，在江苏和安徽冬小麦市场推广。二氯异噁草酮与异噁草酮化学结构高度相似（图1），化合物结构均首次记载于专利（US4405357A，公开日1983年9月20日）中。1986年，富美实公司推广上市异噁草酮，主要用于甘蔗、油菜、水稻、棉花、大豆等作物田，防除一年生杂草。异噁草酮已使用近40年，仍然是全球重量级除草剂，2019年销售额为3.75亿美元，全球除草剂市场排名第14位。根据富美实公司预测，二氯异噁草酮的年峰值销售额可达4.5亿～5.0亿美元。

图1  异噁草酮和二氯异噁草酮的结构式

       专利分析是一种多维度研究专利信息方法，对于保护和利用专利、促进技术创新和增强市场竞争力具有重要作用。特别是在监控竞争对手的专利活动，掌握竞争对手在特定技术领域的研发方向和技术创新成果，揭示技术领域发展空白和研发创新机会，为技术创新提供评估决策价值显著。本文利用专利分析方法，以除草剂二氯异噁草酮为例，检索其中国专利申请，分析其中国专利申请布局，梳理美国、德国和中国农药企业对二氯异噁草酮专利申请布局策略，评判专利保护意识与技术研发水平，指出在专利侵权风险、专利保护维权和商业合作方面的机会与挑战，以期为中国新农药创制企业专利保护和运用提供指导。

1  二氯异噁草酮中国专利申请布局

       本文以二氯异噁草酮及其CAS登录号为检索关键词，在中国专利全文库和CAPLUS数据库进行检索，检索截止日期2024年2月29日。二氯异噁草酮的中国专利申请布局如图2，申请人主要有美国富美实公司，德国拜耳公司、中国清原公司和合力化学公司；技术主题主要涉及二氯异噁草酮的化合物、晶型、类似物、用途、使用方法、复配组合物、制剂等。 

图2  二氯异噁草酮的中国专利申请布局

1.1  美国富美实公司专利申请布局

       早在1980年，富美实公司申请二氯异噁草酮的化合物专利US4405357，说明书实施例22，公开的化合物2-(2,4-二氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑酮即为二氯异噁草酮。但富美实公司当时选择商业化开发的化合物则是专利中另一化合物：2-(2-氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑酮（异噁草酮；中文通用名“异噁草松”）。异噁草酮应用近30年后，富美实公司才商业化开发二氯异噁草酮，富美实公司的二氯异噁草酮中国专利申请如表1。2011年申请使用方法专利ZL201280015871.X，2015年提交该专利分案申请ZL201510765290.3；2014年申请复配组合物专利ZL201580009820.X，2022年提交4件该专利分案申请ZL202211434836.3、ZL202211434823.6、CN202211434285.0、CN202211459912.6；2018年申请复配组合物专利ZL201980034968.7。表1表明，富美实公司对二氯异噁草酮只申请了4件专利，却针对2件专利申请提交了5件分案申请。

表1   美国富美实公司的二氯异噁草酮中国专利申请

1.2  德国拜耳公司专利申请布局

       拜耳公司监测到富美实公司二氯异噁草酮使用方法专利公开，积极跟进商业化研发二氯异噁草酮，2015年开始在中国连续申请9件专利，如表2所示。2015年申请组合物专利ZL201680046269.0，2021年提交该专利分案申请CN202111204222.1。2016年申请制剂专利ZL201780048500.4和复配组合物专利CN201780053443.9。2017年申请晶型专利CN201880051527.3，两件复配组合物专利ZL201880020383.5和ZL201880020706.0。2018年申请2件制剂专利CN201980035168.7和ZL201880067593.X。2019年申请制剂专利CN202080075188.X。2022年4月，拜耳公司将申请、授权的的6件中国专利ZL201680046269.0、ZL201780048500.4、CN201780053443.9、ZL201880020383.5、ZL201880067593.X、CN202080075188.X以及1件分案申请CN202111204222.1，通过2份专利转让协议，转让给富美实公司。2023年富美实公司根据制剂专利ZL201880067593.X，提交该专利分案申请CN202310013472.X。

表2  德国拜耳公司的二氯异噁草酮中国专利申请

       2018年青岛清原化合物有限公司（简称“清原公司”）申请复配组合物专利ZL201811130176.3，如表3，该专利将其创制的新农药与二氯异噁草酮复配，体现其监测技术信息并快速响应的研发水平。2021年申请二氯异噁草酮结构类似物专利ZL202111677946.8，该专利体现其已经具备对专利技术综合分析研判，高效修饰先导化合物结构，筛选新化合物能力。

表3  中国清原公司的二氯异噁草酮中国专利申请

1.4  中国合力化学公司专利申请布局

       浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司（简称“合力化学公司”）监测到富美实公司和拜耳公司公开二氯异噁草酮相关专利，对二氯异噁草酮晶型进行研究，2019年申请两件晶型专利ZL201910188658.2和ZL201910391726.5，如表4。根据2件专利说明书，合力化学申请专利时，与拜耳公司晶型专利设置对照，以体现其可专利性。

表4  中国合力化学公司的二氯异噁草酮中国专利申请

2  对二氯异噁草酮中国专利申请布局的思考与启发

2.1  产品开发需要天时地利人和

       新农药创制普遍具有研发投入高、周期长、风险高的特点，而可商业化的化合物更是需要经过层层筛选、适时适地、综合评价才能最终确定。在市场推广异噁草酮近30年之后，富美实公司才申请二氯异噁草酮使用方法专利。可能原因是，基于用药作物和防治对象，异噁草酮的综合评价是先期最适合推广应用。面对新用药作物（小麦）和防治对象（抗性阔叶杂草），重新评价化合物，发现二氯异噁草酮较异噁草酮具有更好的作物安全性和挥发稳定性，且较其它替代药剂具有明显优势，经过综合评价，确定对二氯异噁草酮进行商业化开发，并布局相应专利。

2.2  抢占专利需要紧盯竞争对手

       创新化合物还没推广上市，其复配组合物专利就被他人抢占申请！曾几何时，我国新药创制者被这一现象所困扰，但纵观跨国农药公司之间抢占专利申请策略，只是小巫见大巫。跨国农药公司会密切监视竞争对手公开的专利技术信息，发现有价值的技术情报后，迅速组织研判是否投入研发资源跟进，基于取得成果，迅速提交专利优先权文件，抢占优先权日期，不仅能延迟专利公开时间，还可在专利文件公开时打乱竞争对手研发节奏。根据二氯异噁草酮的中国专利申请布局可见，拜耳公司在富美实公司公开二氯异噁草酮使用方法专利后，跟进研发申请的专利数量是富美实公司申请专利的3倍，这些专利很可能对富美实公司在市场上推广二氯异噁草酮产生影响。清原公司和合力化学公司虽然比拜耳公司布局二氯异噁草酮专利晚一步，但与中国农药企业以前仅是申请复配组合物专利相比，已有明显进步，表明中国农药企业在抢占专利布局方面已开始崭露头角。

2.3  专利转让需要商业合作共赢

       专利权掌握在不同人手中，发挥的价值不同。对于实施专利技术一方，若他人专利可助力或影响其产品上市推广，可以通过专利许可获得实施权利，也可通过专利转让获得专利权，无论是专利许可，还是专利转让，商业目的都是双方共赢。以二氯异噁草酮专利为例，拜耳公司将申请、授权的6件中国专利以及1件分案申请转让富美实公司，推测拜耳公司没有在中国实施二氯异噁草酮生产销售计划，只是基于研发成果布局其中国同族专利，但这些专利利于富美实公司二氯异噁草酮的专利布局，因此，拜耳公司将其相关专利转让富美实公司。不管是富美实公司先提出受让邀约，还是拜耳公司先提出转让邀约，富美实公司向拜耳公司支付的专利转让费等，必然覆盖拜耳公司二氯异噁草酮研发费用支出。

2.4  申请专利需要重视现有技术

       发明专利制度本意是鼓励在现有技术基础上，通过创造性劳动，取得具有突出的实质性特点和显著进步的技术方案。申请专利之前，一定要全面掌握现有技术，客观准确判断现有技术效果。如果不能全面检索现有技术相关信息，申请专利是否能获得授权将不确定。二氯异噁草酮的中国专利申请布局中，巴斯夫公司根据专利合作条约申请WO2019243104A1，发明名称为防治除草剂抗性或耐受性杂草的方法，虽然该专利并未进入中国，没有中国同族专利，不过根据该专利的背景技术可知，巴斯夫公司对申请日前富美实公司和拜耳公司公开的二氯异噁草酮专利进行了非常详细研究，对二氯异噁草酮现有技术相关信息描述完整，体现了其利用专利信息水平。然而，专利申请CN202111428521.3，由于没有对现有技术进行全面检索，最终实质审查以不具备创造性被驳回。

2.5  专利申请需要研发实力支撑

       新药创制属于实验性交叉学科，至少涉及化学合成和生物活性测定，对于化合物的活性效果等数据，需要通过生物实验获得。专利申请也需要实验数据证明技术方案的技术效果。清原公司申请的二氯异噁草酮结构类似物专利，正是受益于其成功创制多个新农药经验，也体现其化学合成和生物活性测定能力强劲。

       然而，对于编造、伪造或变造实验数据或技术效果的专利申请，目前被认定是非正常专利申请行为。专利申请CN202110455699.0，由于说明书撰写方式高度相近、实施例配方和实验数据存在高度雷同，被认定为非正常专利申请被驳回，对于专利申请质量应当引起中国农药企业高度重视。

2.6  产品上市需要自由实施分析

       产品上市前必要进行产品自由实施检索，不仅体现对他人知识产权的尊重，也可规避产品上市后发生侵权诉讼风险。富美实公司在二氯异噁草酮上市前，应当进行了产品自由实施检索分析。合力化学二氯异噁草酮的2件晶型专利与二氯异噁草酮原药密切相关，且均处于授权维持有效状态，经查询，这2件专利并未有被提出无效宣告请求。推测富美实公司认为其生产的二氯异噁草酮产品并没有落入合力化学的晶型专利权保护范围。

3  中国农药企业仿制二氯异噁草酮的机遇和挑战

       众所周知，氯虫苯甲酰胺曾是杜邦公司开发的旗舰产品。杜邦公司2017年将氯虫苯甲酰胺的专利、注册以及数据等相关资产转让富美实公司。氯虫苯甲酰胺2件原药化合物专利在中国临近到期时，富美实公司发起了多个专利诉讼，并最终获得了侵权赔偿。不过，氯虫苯甲酰胺相关专利也被提起了无效宣告，已有多件专利被宣告无效，正在行政诉讼程序中。在氯虫苯甲酰胺原药化合物专利到期后，国内农药企业新增氯虫苯甲酰胺产能急剧增加，导致氯虫苯甲酰胺价格持续下降。据中农立华原药价格指数数据，氯虫苯甲酰胺国产化后，原药价格从最高峰240万元/吨持续下滑，2024年12月报价仅25万元/吨。

       二氯异噁草酮化合物专利早已过期，富美实公司现拥有二氯异噁草酮专利权的技术主题主要是涉及其使用方法、复配组合物和制剂。仿制二氯异噁草酮，尽管制备和生产侵权可能性比较小，但不排除可能侵犯合力化学的晶型专利；使用的作物靶标，可能存在间接侵犯富美实公司专利权风险；制剂也可能存在侵犯专利权风险。鉴于富美实公司预测二氯异噁草酮具有非常可观的年峰值销售额，仿制者是否会提出二氯异噁草酮使用方法专利无效，该专利是否能够经受住无效挑战，有待时间验证。

4  结语

       通过分析二氯异噁草酮的中国专利申请布局，一方面表明中国农药企业在利用专利信息进行研发跟进意识已有明显进步，并取得一定成效；另一方面也体现出德国农药公司由于研发实力强大，在监测技术信息并迅速产出研发成果上，中国农药企业暂时还难以企及。不过，中国农药企业也应当在维护专利权的意识上更进一步，充分审视获得的专利权，及时进行专利维权，以回馈研发资源的投入，并将获得的收益，用于新的技术信息获取和研发跟进。只有在专利权充分体现其市场价值时，专利权才能够成为促进企业可持续发展的无形资产。而对于中国农药企业，如何发起专利侵权诉讼、进行专利商业合作谈判、开展专利市场估值、签订商业合同或协议规则，仍有很长的路要走。